환경물질과 혈액 독성

독성물질이 흡수되면 이는 혈액을 통해서 전신을 순환하고 표적 장기에 도달하고 각종 장기별 독성이 발생하게 된다.

우리 몸에는 약 5L 정도의 혈액이 들어있으며 혈액은 적혈구, 백혈구, 혈소판 등과 같은 고체 성분인 혈구와 액체 성분인 혈장을 이루어져 있다.

혈액은 산소, 이산화탄소, 호르몬 등을 필요한 신체 장기에 운반해 주며 체온, 삼투압 및 수소이온농도(pH)도 일정하게 유지해 주고 항체도 만든다.

혈구의 생성과 분화

모든 혈구는 미분화된 골수 간세포로부터 분화된다. 이들 골수 간세포로부터 세포들의 clone이 분화하여 특수 기능을 가진 성숙 세포(적혈구, 혈소판, 백혈구 등)가 되어 혈액을 구성하는 성분이 된다.

적혈구는 산소전달의 역할을, 혈소판은 출혈 시에 응고 작용을, 백혈구는 이물질에 대한 방어와 제거하는 역할을 각각 담당하고 있다. 혈액 세포들은 자신의 poietin과 자극 인자를 가지고 있으며, 이들은 필요에 따라 간세포를 자극하는 역할을 한다. 또한 거대적아구성빈혈은 비타민 Biz folic acid의 결핍으로 인한 DNA 합성 장애로 발생하며, 재생불량성빈혈은 골수의 손실이나 기능 장애에 의하여 적혈구가 감소됨으로써 발생된다.

혈액 독성물질 및 독성 매커니즘

산소공급 기능 저하에 기인한 저산소증

저산소증은 말초 조직에 공급되는 산소가 불충분하기 때문에 나타나는 현상으로서 다음과 같이 몇 종류로 구분할 수 있다.

첫째, 질식성 저산소증으로서 적혈구의 산소와 결합능력은 정상적이나 동맥의 산소 분압이 저하되는 경우로서 질식성 저산소증을 일으키는 대표적 화학물질은 일산화탄소이다.

일산화탄소는 산소보다 300배 이상 강력하게 혈색소와 결합하여 일산화탄소 – 혈색소(Hb-CO)를 형성하여 적혈구가 운반하는 산소의 양을 감소시킴은 물론, 산소가 부족한 조직에서 hemoglobin의 산소 유리 능력을 감소시킨다.

둘째, 빈혈성 저산소증으로서 저하된 산소 결합능이 특징으로 hemoglobin 농도의 감소, 적혈구 수의 감소, 화학적으로 야기된 hemoglobin의 변화 등이 원인이다.

셋째, 정체성 저산소증으로 혈액의 정체 및 저류로 인해 말초 조직으로 혈류량이 감소되어 나타난다.

Methemoglobin혈증

Hemoglobin의 heme에 존재하는 철은 화학적 산화에 민감하여 한 개의 전자를 잃고+2가에서 +3가로 산화되는데 이때 생성되는 녹갈색이나 흑색을 나타내는 색소를 methemoglobin이라 한다. Methemoglobin은 더 이상 산소 혹은 일산화탄소와 가역적으로 결합할 수 없기 때문에 빈혈성 저산소증을 일으키는 원인이 된다. 사람을 포함하여 대부분의 포유동물의 혈액 중 methemoglobin의 정상농도는 2% 이하이다.

청색증은 methemoglobin의 농도가 15% 이상일 때 나타난다. Methemoglobin 혈중을 일으키는 원인물질로는 아질산염, 방향족 아민, nitro화학물질, 염소산염 등의 화학물질이다.

Aniline이나 nitrobenzene 등은 체내에서 aminophenol이나 N-hydroxylamine으로 활성화되어 methemoglobin 혈증을 일으키는 것으로 알려져 있다.

질산염의 경우 자체적으로는 hemoglobin을 산화시키지 못하고 소화관 내의 박테리아에 의해 아질산염으로 환원되어 흡수된 다음 methemoglobin을 형성하게 된다.

또한 무기 아질산염, 지방족 아질산염, 질산염 등의 화학물질들은 methemoglobin 혈중 외에도 추가적으로 혈관확장을 초래하여 정체성 저산소증을 초래할 수 있다. 포유류의 적혈구에는 methemoglobin hemoglobin으로 환원시키는 효소계가 존재하는데, 이를 담당하는 효소가 methemoglobin reductase이며 보조인자로서 NADH를 필요로 한다.

만성적 또는 선천적 methemoglobin 혈증은 methemoglobin reductase의 결핍에 기인한다. 사람과 대부분의 포유동물들은 methylene blue에 의해 활성화될 수 있는 또 다른 methemoglobin reductase 효소계를 가지고 있는데 외부에서 methylene blue를 투여하면 methemoglobin의 철이 신속하게 환원된다. 또한 이 효소계는 보조인자로 NADPH를 필요로 하므로 G-6-P dehydrogenase가 결핍된 세포에서는 methyleneblue를 투여하여도 methemoglobin의 환원율이 증가하지 않는다.

Sulfhemoglobin혈증과 Heinz 소체

Sulfhemoglobin은 비특이적인 산화적 손상으로 인해 부분적으로 변성된 hemoglobin 혼합 산물이다. Sulfhemoglobin은 적혈구의 생존기간 동안 존재하거나 또는 보다 심각한 용혈반응으로 진행된다. 일반적으로 체내에서 sulfhemoglobin의 경우 생명을 위협할 정도로 생성되지는 않지만, methemoglobin과 달리 sulfhemoglobin을 정상적인 hemoglobin으로 전환시키는 메커니즘이 적혈구 내에는 존재하지 않는다.

Heinz 소체는 sulfhemoglobin이 뭉쳐져 있는 입자로서 적혈구 막의 내측에 결합되어 있는 것처럼 보인다. 변성된 혈색소의 thiol기는 막 표면과 disulfide 결합을 형성하는데, 이 과정에서 막기능의 저하가 일어나 능동적 혹은 수동적 이온수송 체계가 손상되어 삼투압이 변화고, 막의 투과성이 증가하고, 용혈 등이 발생할 수 있다.

Sulfhemoglobin 혈증, heinz 소체 형성, 용혈 등은 적혈구에 대한 산화적 스트레스에 의해 유발되는 일련의 연속 증상이라고 할 수 있다.

Aniline, nitrobenzene, phenol, propylene glycol, hydroxylamine, sulfite, dichromate, arsine 등이 이러한 증상을 유발 시키는 화학물질로 알려져 있다.

포독성에 의한 저산소증

세포독성적 저산소증은 적절한 산소 공급과 혈류량에도 불구하고 세포 대사과정에서 산소 이용이 저하되어 나타나는 질병이다. 대표적인 예로, 시안화물에 의한 중독과 황화수소에 의한 중독을 들 수 있다.

시안화물은 cytochrome oxidase를 억제함으로써 분자상 산소로의 전자전달이 차단되고, 말초 조직의 산소 분압이 상승하게 되어 oxyhemoglobin으로부터 산소 방출이 감소하게 된다. 계속하여 정맥 내의 oxyhemoglobin 농도가 비정상적으로 상승함에 따라 피부와 점막에 붉은 반점이 나타나며 호기성 포도당 대사가 저해됨으로써 심각한 젖산혈증(lactic acidemia)이 유발된다.

황화수소 역시 시안화물과 마찬가지로 강력한 cytochrome oxidase 억제제이며 증상도 거의 유사하다.

기타 혈액 독성

많은 화학물질들이 혈액 독성을 유발할 수 있다. 이들 혈액질환들은 일반적으로 혈액 내의 구성 성분에 따라 혈소판감소증, 무과립백혈구증, 백혈구감소증, 재생불량성빈혈, 용혈성 빈혈 등과 같이 명명된다. 혈액질환은 매우 다양하고 관련된 화학물질들도 많으며 대부분의 경우 그 작용 메커니즘이 명확하게 규명되어 있지 않는 실정이다.